Коронавирус SARS-COV-2 действительно эволюционировал так, чтобы лучше избегать человеческих антител
Новые штаммы SARS-COV-2 изменили характер пандемии. Как ещё может проявить себя этот коронавирус?
Эдвард Холмс (Edward Holmes), специалист по вирусной эволюции из Университета Сиднея (University of Sydney), не любит что-либо предсказывать, но в прошлом году он всё же рискнул сделать ряд прогнозов, ибо его постоянно спрашивали о том, как, по его мнению, будет эволюционировать SARS-COV-2. В мае 2020 года, через 5 месяцев после начала пандемии, Холмс начал постить в интернете слайды со своими наиболее интересными предположениями. Распространяясь среди людей, SARS-COV-2, предположил вирусолог, будет, по-видимому, эволюционировать так, чтобы избегать по крайней мере некоторых иммунных атак. Но, скорее всего, предсказывал Холмс, со временем люди станут болеть меньше, и инфекционность коронавируса существенно не изменится. Короче говоря, согласно этим прогнозам, в ближайшем будущем эволюционные процессы не должны были существенного повлиять на пандемию.
«Год спустя оказалось, что все мои прогнозы весьма далеки от истины», — говорит Холмс.
Кое-что всё же сбылось: коронавирус SARS-COV-2 действительно эволюционировал так, чтобы лучше избегать человеческих антител. Но, кроме того, он стал несколько более вирулентным и гораздо более инфекционным, из-за чего выросла заболеваемость. И это оказало огромное влияние на ход пандемии.
По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время циркулируют четыре штамма, «требующих наблюдения», и четыре «особо опасных». Входящий в число последних штамм дельта так радикально отличается от исходного вируса SARS-COV-2, появившегося в конце 2019 года в Ухане, Китай, что во многих странах пришлось радикально пересмотреть стратегию борьбы с пандемией. Правительства пытаются ускорить реализацию программ вакцинации, продлевая или даже вводя повторно ношение масок и другие меры самозащиты населения. Что касается коллективного иммунитета, который возникает тогда, когда большинство людей привито и коронавирус теряет способность распространяться, то Мюге Чевик (Müge Çevik), специалист по инфекционным заболеваниям из Университета Сент-Эндрю (University of St. Andrews), настроена пессимистично: «С появлением дельты я поняла, что эта цель недостижима».
Однако самый бурный период эволюции SARS-COV-2, возможно, ещё впереди, говорит Арис Кацуракис (Aris Katzourakis), эволюционный биолог Оксфордского университета (University of Oxford). Сейчас у человеческой популяции достаточно иммунитета для усиления эволюционной конкуренции, вынуждающей коронавирус приспосабливаться всё лучше и лучше. В то же время в огромной части мира всё ещё хозяйничают инфекции, благодаря чему у вируса масса возможностей для репликации и создания новых мутаций.
Но предсказать, к чему приведут эти вызывающие тревогу факторы, так же сложно, как и полтора года назад. «Мы гораздо лучше объясняем прошлое, чем прогнозируем будущее», — говорит Эндрю Рид (Andrew Read), эволюционный биолог из Юниверсити-Парка, Университет штата Пенсильвания (Pennsylvania State University, University Park). В конечном счёте, эволюция складывается из случайных мутаций, которые непредсказуемы. «Очень, очень сложно узнать, что возможно, пока это не произошло, — отмечает Рид. — Это не физика. Это не партия на бильярде».
Однако прежние вирусологические исследования дают эволюционным биологам кое-какие подсказки насчёт дальнейшей эволюции вируса SARS-COV-2. Он, если судить по прошлым вспышкам вирусных заболеваний, вполне может стать более инфекционным, чем штамм дельта. «На мой взгляд, — говорит Рид, — весьма вероятно, что этот вирус будет продолжать адаптироваться к людям и будет чувствовать себя в наших организмах всё лучше и лучше». Вместо того чтобы стать менее опасным для человеческого здоровья, он, как и некоторые вирусы в прошлом, в том числе вирус гриппа 1918 года, может эволюционировать в направлении ещё большей смертоносности. И хотя вакцины против COVID-19 тормозят распространение коронавируса, история говорит о том, что он может и дальше эволюционировать, стараясь свести вакцинную защиту к нулю. Впрочем, эта антивакцинная адаптация, согласно недавнему исследованию другого коронавируса, может потребовать много лет, за которые и вакцины можно усовершенствовать так, чтобы они соответствовали меняющейся вирусной угрозе.
Этим «генеалогическим» древом SARS-COV-2 наглядно представлено крошечное подмножество из, примерно, двух миллионов вирусных геномов, секвенированных на данный момент. Каждый кружок обозначает вирус, выделенный у пациента, больного COVID-19. По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время циркулируют четыре особо опасных штамма (variants of concern) SARS-COV-2 и четыре штамма, требующих наблюдения (variants of interest). Кликните по картинке, чтобы рассмотреть в подробностях.
Объясняя прошлое
10 января 2020 года Холмс собственноручно загрузил в Интернет один из первых геномов SARS-COV-2. С тех пор было секвенировано и опубликовано более двух миллионов геномов, в результате чего получилась удивительно подробная картина эволюции вируса. «Думаю, что такого точного наблюдения за эволюционным процессом никогда не было», — говорит Холмс.
Осмыслять бесконечный поток мутаций очень сложно. Каждая — это всего-навсего крошечный твик в программе, по которой создаются белки. Какие мутации в конечном итоге смогут распространяться, зависит от того, как вирусы с этими твикнутыми белками циркулируют в реальном мире.
Подавляющее большинство мутаций никак не способствует распространению вируса, поэтому выявлять те из них, которые способствуют, трудно. Среди них есть явные кандидаты на успешное будущее, например, такие мутации, которые изменяют участки генома, отвечающие за производство белков-шипов, находящихся на поверхности вируса и прикрепляющихся к клеткам человека. Но изменения в других местах генома тоже могут оказаться критически важными, а интерпретировать их тяжелее. В отношении некоторых генов до сих пор не установлено, за что они отвечают, не говоря уже о том, какое значение могут иметь их перестановки. Кроме того, влияние на циркуляцию вируса любого изменения в его строении зависит от других, произошедших ранее изменений. Это означает, что учёным нужны данные о циркуляции вируса в реальном мире, чтобы увидеть, какие возникают штаммы. Только имея эти данные, можно при помощи экспериментов с клеточными культурами и животными открывать секреты успешности вируса.
На данном этапе эволюции SARS-COV-2 особенно сильное впечатление производит то, как резко этот вирус сумел улучшить свою способность распространяться среди людей. SARS-COV-2 ещё в ранний период пандемии приобрёл мутацию D614G, которая слегка усилила его инфекционность. Этот штамм охватил весь мир; почти все циркулирующие ныне варианты SARS-COV-2 происходят от него. Затем, в конце 2020 года, у больных в Кенте, Великобритания, учёные зафиксировали штамм альфа, трасмиссивность которого оказалась почти на 50% выше. С появлением штамма дельта, впервые выделенного в Индии и ныне покоряющего весь мир, трасмиссивность SARS-COV-2 выросла ещё на 40—60%.
Жёсткая борьба за доминирование
Штаммы SARS-COV-2 начали возникать в 2020 году. В начале 2021 года во многих странах появился штамм альфа, затем его почти полностью вытеснил штамм дельта. Два других особо опасных штамма, бета и гамма, встречаются реже.
По мнению Рида, в этом паттерне нет ничего неожиданного. «Роста инфекционности не было бы лишь в том случае, если бы вирус сразу же набросился на людей со всей силой, какая у него вообще может быть, но вероятность такого нападения ничтожно мала», — говорит он. Однако Холмс был поражён. «За год этот вирус сумел трижды улучшить эффективность своей циркуляции, и для меня это стало, пожалуй, самым большим сюрпризом, — говорит Холмс. — Я недооценил возможности этого вируса».
Бетт Корбер (Bette Korber) и её коллеги из Лос-Аламосской национальной лаборатории (Los Alamos National Laboratory) первыми предположили, что D614G, ранняя мутация, стала преобладающей из-за того, что облегчила вирусу его распространение. В первые дни пандемии, отмечает Корбер, способность SARS-COV-2 развиваться оценивалась, как правило, весьма скептически. Даже те немногие исследователи, которые отмечали, что вирус благодаря D614G стал явно эффективнее, рассматривали это как чистую случайность. «Весной 2020 года научное сообщество никак не хотело признать, что по мере усиления пандемии этот вирус может эволюционировать», — говорит Корбер.
В конце концов, исследователи никогда не наблюдали такого, чтобы совершенно новый вирус столь широко распространялся среди людей и так активно эволюционировал. «Мы привыкли иметь дело с патогенами, которые циркулируют в человечестве на протяжении веков и направление эволюции которых определяется в контексте того, что они были патогеном человека течение многих-многих лет», — отмечает Джереми Фаррар (Jeremy Farrar), глава фонда Wellcome Trust. Кацуракис соглашается: «Именно это, возможно, повлияло на наши ранние гипотезы и заставило многих думать определённым образом».
Другая проблема, более практического характера, заключается в том, что эффективность вируса в реальном мире не всегда проявляется в экспериментах с клеточными культурами или животными-моделями. «По одним лабораторным данным никто не обнаружил бы у штамма альфа какие-то особенные свойства», — утверждает Христиан Дростен (Christian Drosten), вирусолог берлинской университетской клиники «Шарите» (Charité University Hospital). Он и другие исследователи всё ещё выясняют, какие молекулярные особенности позволили штаммам альфа и дельта распространиться по всему миру.
Похоже на то, что штамм альфа, целенаправленно атакуя человеческий рецептор ACE2, находящийся на клеточной поверхности, сильнее прикрепляется к нему отчасти благодаря мутации N501Y в белке-шипе. Вдобавок эта мутация, вероятно, помогает вирусу противостоять интерферонам — молекулам, являющимся частью иммунной защиты организма от вирусов. Совместное действие отмеченных свойств мутации N501Y позволяет снизить инфекционную дозу — количество вирусов, необходимое для заражения человека. У штамма дельта одно из самых важных новшеств находится, возможно, на шипе рядом с сайтом расщепления фурином, где человеческий фермент срезает белок, делая тем самым ключевой шаг, открывающий вирусу доступ в человеческие клетки. Мутация P681R в этом регионе делает расщепление более эффективным, что, возможно, позволяет вирусу быстрее заразить большее количество клеток и разместить в заражённом человеке большее количество вирусных частиц. В июле китайские исследователи опубликовали препринт, согласно которому штамм дельта, по сравнению со своими предшественниками, способен увеличить уровни вирусного заражения в выборках госпитализированных больных в 1000 раз. Появляются всё новые и новые свидетельства того, что заражённые люди распространяют этот вирус не только эффективнее, но и быстрее, способствуя более стремительному распространению штамма.
Смертельно опасные компромиссы
Помимо всего прочего, новые штаммы SARS-COV-2 способны сделать болезнь более тяжёлой. Например, исследование, проведённое в Шотландии, показало, что заражение штаммом дельта приводит к госпитализации примерно вдвое чаще, чем заражение штаммом альфа.
Похоже, это не первый случай, когда новая инфекция быстро становится более опасной. Грипп в период пандемии 1918—1919 годов тоже, по-видимому, со временем стал более тяжёлым, говорит эпидемиолог Роскилльского университета (Roskilde University) Лоне Симонсен (Lone Simonsen), которая изучает прошлые пандемии. «Согласно нашим, датским, статистическим данным, вторая его волна была в шесть раз смертоноснее первой».
Согласно популярной точке зрения, у вирусов есть тенденция со временем становиться менее опасными, в результате чего их хозяева имеют возможность жить дольше, а вирусы — захватить большее пространство. Однако эта точка зрения чрезмерно упрощает реальное положение вещей, говорит Холмс. «Знания эволюционных биологов об эволюции вирулентности оказались зыбкими, — отмечает он. — Она не так проста, как думали».
Есть хорошо изученные случаи вирусной эволюции. Два из них — эволюция вируса миксомы и вируса геморрагической болезни кроликов после того, как эти вирусы искусственно распространялись в Австралии в 1950 и 1996 годах, соответственно, для сокращения популяций европейских кроликов, которые совершали опустошительные набеги на сельскохозяйственные угодья и сеяли экологический хаос. Вирус миксомы быстро уничтожил более 99% заразившихся им кроликов, но потом появились менее патогенные штаммы — вероятно, потому, что многие животные погибли, не успев передать вирус дальше. (Кролики тоже эволюционировали — в сторону меньшей восприимчивости к данной инфекции). Вирус геморрагической болезни кроликов, напротив, со временем стал более смертоносным — вероятно, потому, что распространяется мясными мухами, которые питаются останками кроликов, и более быстрая смерть этих животных ускорила его распространение.
В 1950 году после полевых испытаний на этом полигоне, расположенном на острове Варданг, вирус миксомы, завезённый из Южной Америки, искусственно распространялся по всей Австралии для контроля численности кроликов. Со временем вирус эволюционировал в направлении меньшей вирулентности, но с другими вирусами бывает по-другому.
Другие факторы ослабляют ограничения смертоносности. Например, вирусный штамм, который способен развиваться в организме хозяина быстрее, чем другие, в конечном итоге может стать доминирующим, даже если он в наибольшей степени подрывает здоровье хозяина и уменьшает вероятность трансмиссии. И гипотеза о человеческих респираторных заболеваниях, согласно которой более «мягкий» вирус — скажем, тот, который не заставляет лечь в постель, — позволяет заражённому человеку распространять этот вирус, может иногда не подтверждаться. В случае SARS-COV-2 основная трансмиссия идёт в ранний период, когда вирус воспроизводится в верхних дыхательных путях, тогда как серьёзное заболевание, если оно развивается, приходит позже, когда вирус заражает нижние дыхательные пути. В результате штамм, который делает хозяина в наибольшей степени больным, может распространяться так же быстро, как и раньше.
Способы уклонения от иммунных атак
С самого начала пандемии исследователей беспокоило, что развитие вируса пойдёт по третьему пути, возможно, самому тревожному: что SARS-COV-2 станет эволюционировать в сторону уклонения от иммунных атак, являющихся естественной или искусственной (стимулированной вакцинами) реакцией заражённого организма. Уже сейчас у ряда штаммов выявлены опасные для людей изменения на поверхности белка-шипа, которые затрудняют его распознавание антителами. Многие испугались, но пока что эти штаммы не оказали существенного влияния на ход пандемии.
Дерек Смит (Derek Smith), эволюционный биолог Кембриджского университета (University of Cambridge), чтобы визуализировать уклонения вируса гриппа от иммунных атак, в течение десятилетий занимался созданием так называемых «антигенных карт». Чем больше удалены друг от друга два штамма на картах Смита, тем хуже антитела против одного штамма защищают против другого. В недавно опубликованном препринте группа Смита совместно с группой Дэвида Монтефиори (David Montefiori) из Университета Дьюка (Duke University) применила такое картирование к наиболее важным штаммам SARS-COV-2 (см. диаграмму справа).
На этих картах штамм альфа находится вблизи от оригинального уханьского вируса. Их близкое соседство означает, что антитела против одного штамма до сих пор нейтрализуют другой. Штамм дельта, однако, ушёл в сторону, хоть и не так далеко, чтобы полностью уклоняться от иммунных атак. «Это не уход от иммунных атак в бытовом смысле слова „уход“», — подчёркивает Кацуракис. Но для полностью вакцинированных людей вероятность заразиться штаммом дельта немного выше, чем вероятность заразиться более ранними штаммами. «Меня беспокоит, что, возможно, это начало новой траектории», — говорит Кацуракис.
В ходе эволюции ряд штаммов оказался на большем антигенном расстоянии от исходного вируса, чем штамм дельта. Наибольший путь проделал на карте штамм бета, который впервые зафиксирован в Южной Африке, но естественный или искусственный (вакцинный) иммунитет всё ещё довольно хорошо защищает и против него. И стремление штамма бета переместиться подальше может выйти ему боком, так как штамм дельта уже потеснил его по всему миру. «Вероятно, это тот случай, когда вирус, совершенствуя свою способность избегать иммунных атак, становится более слабым в других аспектах», — говорит Смит.
Согласно приведённой карте, в настоящее время SARS-COV-2 не движется в каком-либо конкретном направлении. Если точку на карте Смита, которая показывает место оригинального уханьского вируса среди порождённых им штаммов, уподобить городу, то можно сказать, что уханьский вирус, используя пригородные поезда, изучает окрестности своего города, но ещё не отправился в какой-то соседний город — пока.
Прогнозы на будущее
Хотя невозможно точно спрогнозировать, как будут развиваться в ближайшие месяцы инфекционность, вирулентность и уклонение от иммунных атак, некоторые из факторов, которые окажут влияние на траекторию вируса, ясны.
Одним из них является иммунитет человеческой популяции, стремительно формирующийся в настоящее время. С одной стороны, иммунитет снижает вероятность заражения людей и может препятствовать вирусной репликации, даже если заражение происходит. «Это означает, что чем больше людей привито, тем меньше появится мутаций», — говорит Чевик. С другой стороны, у любого штамма, способного избегать иммунных атак, сейчас огромное преимущество перед другими штаммами.
Фактически, мир, вероятно, пребывает в критической точке, считает Холмс: при более чем двух миллиардах людей, привившихся однократно, и сотнях миллионов, вылечившихся от COVID-19, штаммы, способные уклоняться от иммунных атак, могут теперь получить преимущество над более инфекционными. Нечто подобное произошло, по-видимому, когда в 2009 году появился вызвавший пандемию новый штамм гриппа H1N1, говорит Катя Кёлле (Katia Kölle), эволюционный биолог Университета Эмори (Emory University). В ходе исследования, результаты которого опубликованы в 2015 году, обнаружено, что в первые два года этот вирус эволюционировал в направлении большей искусности при трансмиссии от человека к человеку, тогда как после 2011 года, в основном, в направлении уклонения от человеческих иммунных атак.
Должно быть, сейчас вирусу SARS-COV-2 уже труднее резко усилить свою инфекционность. «Существуют кое-какие объективные пределы для роста вирусной трансмиссивности, и в какой-то момент SARS-COV-2 выйдет на это плато, — говорит Джесси Блум (Jesse Bloom), эволюционный биолог Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона (Fred Hutchinson Cancer Research Center). — Может, это уже произошло, а может — ещё нет, пока что судить очень трудно». Эволюционный вирусолог Кристиан Андерсен (Kristian Andersen) из института Scripps Research пытается выяснить, сумеет ли SARS-COV-2 стать более трансмиссивным. «В этом отношении в вирусной вселенной лидирует вирус кори, трансмиссивность которого примерно в три раза выше, чем у штамма дельта», — отмечает он.
Внимание исследователей, стремящихся понять, какие генетические изменения делают штаммы SARS-COV-2 более успешными, сосредоточено на покрывающих вирусную поверхность белках-шипах (spike-протеинах), которые прикрепляются к клеткам человека. У штаммов альфа, бета и дельта в трёх ключевых областях этих белков произошли мутации, которые, возможно, влияют на инфекционность вируса и его способность избегать иммунных атак.
Пределы ухода от иммунных атак столь же неопределённы. Антигенные карты Смита показывают пространство, которое на данный момент исследовал вирус. Но может ли он пойти намного дальше? Если точки на антигенных картах принять за города, то где естественные границы страны — где начинается океан? Критически важной подсказкой, убеждён Смит, станут места, которые займёт на карте ряд новых штаммов. Штамм бета эволюционировал в одном направлении от оригинального вируса SARS-COV-2, а штамм дельта — в другом. «Это пока что рано утверждать, но нас, похоже, ждёт мир с двумя серотипами этого вируса, и оба придётся учитывать при создании любых вакцин», — говорит Дростен.
Уход от иммунных атак весьма тревожит учёных, ибо он способен вынудить человечество, как и в случае с гриппом, постоянно обновлять применяемые вакцины. Однако вакцины против множества других заболеваний — например, против кори, полиомиелита и жёлтой лихорадки — уже несколько десятилетий не требуют обновлений. Эти вакцины оставались эффективными даже в тех редких случаях, когда возникали штаммы, плохо распознававшиеся человеческой иммунной системой. «Примерно в 2000 году, — вспоминает Рид, — нас очень беспокоило, что придётся заменить вакцины против гепатита В». Тревога возникла из-за внезапного появления штамма, способного уходить от иммунных атак. Но этот штамм не получил широкого распространения: он инфицирует лишь тех, кто близко контактирует с больными, а затем его эффективность сходит на нет. По всей видимости, этот вирус вынужден искать компромисс между трансмиссивностью и способностью уходить от иммунных атак. Такая же проблема, вероятно, существует и для SARS-COV-2.
Некоторые подсказки о том, каким будет его путь, могут дать коронавирусы, издавна заражающие человека: те, что вызывают простуду. Известно, что некоторые из них способны инфицировать людей повторно, но до недавнего времени было неясно, потому ли это, что после выздоровления иммунитет слабее или потому, что вирус так перестраивает свою поверхность, что обретает способность лучше уклоняться от иммунных атак. В апреле журнал PLOS Pathogens опубликовал результаты исследования Блум и других учёных, в ходе которого они сравнили способность сыворотки человеческой крови, взятой в разное время в течение последних десятилетий, блокировать вирус, выделенный в то же время или позже. Оказалось, что исследованные образцы могут нейтрализовать штаммы коронавируса 229E, выделенные примерно в то же время, но не всегда эффективны против вируса, выделенного 10 лет спустя или ещё позже. Очевидно, вирус эволюционировал в сторону более искусного уклонения от иммунных атак человека, но для этого ему потребовалось, как минимум, 10 лет.
«Уход вируса от иммунных атак часто воображают как полный крах иммунитета, тогда как, в действительности, это — иммунная эрозия, — говорит Блум. — По-видимому, в текущий момент поведение SARS-COV-2, по крайней мере в плане ухода от антител, очень похоже на поведение коронавируса 229E».
Другие учёные исследуют свойства самого коронавируса SARS-COV-2. Только что опубликован препринт, авторы которого провели исследование с целью установить, как сильно нужно измениться этому вирусу для эффективного уклонения от воздействия антител, генерируемых при вакцинировании и в ходе выздоровления больных. Учёные обнаружили, что белку-шипу требуется 20 изменений, чтобы почти гарантированно уходить от атак антител. Это означает, что планка для полного ухода высока, констатирует один из авторов препринта Пол Беняш (Paul Bieniasz), вирусолог Рокфеллеровского университета (Rockefeller University). «Но вот что пока неясно: а не пойдёт ли эволюция вируса в сторону более лёгкого преодоления этой планки?» — беспокоится он.
«По всей видимости, полностью уйти от иммунных атак весьма тяжело, — заключает Уильям Хэнедж (William Hanage) из Гарвардской школы общественного здравоохранения имени Т. Х. Чана (Harvard T.H. Chan School of Public Health). — Однако есть сильный контраргумент: естественный отбор чертовски эффективно справляется с любыми проблемами, а серьёзное давление на вирус, заставляющее его искать способы уклонения от иммунных атак, только началось».
И в рукаве вируса уже имеются козыри. К примеру, коронавирусы отлично осуществляют рекомбинирование, в результате которого за счёт объединения геномов — и свойств — двух разных штаммов могут неожиданно появиться новые штаммы. У свиней рекомбинация вируса эпидемической диареи свиней (porcine epidemic diarrhea virus, PEDV), с вакцинными (ослабленными) штаммами другого коронавируса привёла к появлению более вирулентных штаммов PEDV. «Биология этих вирусов такова, что рекомбинация может существенно влиять на дальнейшую эволюцию SARS-COV-2», — говорит Корбер.
В условиях всей этой неопределённости очень тревожит, что для ограничения распространения SARS-COV-2 человечество пока что сделало очень мало, говорит Евгений Кунин (Eugene Koonin), исследователь Национального центра биотехнологической информации США (U.S. National Center for Biotechnology Information). Некоторые опасные штаммы, отмечает Кунин, могут появиться только в том случае, если вирус сумеет выйти на очень редкую, выигрышную комбинацию мутаций. Возможно, для этого ему понадобится астрономическое количество репликаций. «Но с миллионами заражённых людей вполне вероятно, что он найдёт эту комбинацию».
Действительно, добавляет Кацуракис, как показали последние 20 месяцев, недооценивать вирусную эволюцию ни в коем случае нельзя. «Многие всё ещё считают, что таких штаммов, которые хуже, чем альфа и дельта, не будет, — говорит он. — Разумнее рассматривать их появление как шаги, способные привести к траектории, бросающей новый вызов общественному здравоохранению».
Плодят ли хронические инфекции новые опасные штаммы?
Новые штаммы SARS-COV-2 существенно влияют на эпидемиологическую ситуацию во всём мире, способствуя распространению COVID-19 и росту смертности. Но все эти вирусы в процессе деления в клетках заражённых людей существенно меняются. Характер порождаемых вирусами инфекций — насколько быстро вирусы реплицируют и как долго это продолжается — может определять вероятность возникновения гораздо более неприятных мутантов, говорят исследователи.
Заразив какого-то человека, вирус начинает размножаться. Он делает это с головокружительной скоростью, создавая миллиарды вирусных частиц в течение нескольких дней. Во время каждого цикла репликации происходят небольшие ошибки копирования, в результате чего стремительно возникает огромный спектр слегка отличающихся друг от друга геномов. Поскольку геном SARS-COV-2 охватывает всего лишь 30 000 нуклеотидов и существует только три способа изменить каждую из позиций, в инфицированном индивиде может произойти любая из возможных мутаций.
Подавляющее большинство этих изменений не даёт вирусу никаких преимуществ, и даже те, которые дают, имеют очень мало шансов перейти в организм другого человека. Согласно статье, опубликованной в 2020 году, от одного человека к другому при заражении передаётся около 1000 вирусных частиц, но повторный анализ, проведённый Катей Кёлле и её коллегами из Университета Эмори, опубликованный как препринт в феврале, привёл к выводу, что 99% всех успешных передач осуществляют максимум три вирусные частицы. В опубликованной в апреле в журнале Science статье эволюционного биолога Катрины Литго (Katrina Lythgoe) из Оксфордского университета (University of Oxford) количество передаваемых при инфицировании вирусных частиц умещается в диапазоне от одной до восьми.
Это означает, что у вируса мало шансов осуществить успешную трансмиссию, если мутация не возникает рано и не даёт ему такое большое преимущество, которое позволяет быстро стать доминирующим в хозяине. Данное обстоятельство тормозит вирусную эволюцию. «Считается, что когда у трансмиссии очень узкие каналы, это замедляет адаптивную эволюцию на уровне популяции», — объясняет Кёлле.
Однако этот благоприятный для человечества эффект нейтрализуется тем, что SARS-COV-2 порождает в мире огромное количество инфекций, говорит Джесси Блум, эволюционный биолог Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона. Кроме того, вирус может развиваться ускоренно. У большинства людей иммунная система подавляет инфекцию за считанные дни, но у некоторых инфекция становится хронической и длится целые месяцы. Это даёт мутациям время накопиться и стать доминирующими, увеличивая их шансы на успешную трансмиссию. При кратковременной острой инфекции эволюция вируса «походит на игру в рулетку», говорит Кёлле, но в хронических случаях у патогена «есть время, необходимое для адаптации к среде».
Учёные выдвинули гипотезу, согласно которой именно в хронических инфекциях кроется ответ на вопрос, почему альфа-штамм, впервые зафиксированный в Великобритании в конце 2020 года, появился сразу со множеством мутаций. Теоретически, альфа-штамм мог набрать эти изменения одно за другим ещё до прибытия на Британские острова, говорит Эндрю Рамбоу (Andrew Rambaut) из Университета Эдинбурга (University of Edinburgh), но тот факт, что бóльшая часть его генома напоминает другие британские вирусы того времени, заставляет предполагать обратное: что какой-то местный вирус подвергся расширенной эволюции в одном-единственном заражённом человеке. «Я всё ещё склонен утверждать, что хроническая инфекция — лучшее объяснение», — говорит Рамбоу.
Лечение COVID-19 может ускорить вирусную эволюцию в организмах хронически больных людей. В июле исследователи, работавшие в Германии, опубликовали данные о шести иммунокомпромитированных пациентах, которых лечили с помощью моноклонального антитела, нацеленного на SARS-COV-2. У пяти из этих пациентов вирус приобрёл мутацию E484K, способствующую его уходу от иммунных атак, и во всех пяти случаях вирус вновь активизировался.
Однако прямые доказательства того, что хронические пациенты являются источником новых штаммов, не обнаружены, подчёркивает Блум. Люди, у которых нет хронических инфекций, но для лечения которых от SARS-COV-2 нужно больше времени, чем в среднем, — а таких людей много, — тоже могут способствовать возникновению и распространению мутаций, говорит Литго. «Те ли это инфекции, которые являются одним из главных факторов эволюции опасных вирусов, таких как SARS-COV-2? Здесь ряд по-настоящему интересных моментов, требующих объяснения».
Автор Кай Купфершмидт (Kai Kupferschmidt)
Перевод Александр Горлов
Источник: https://22century.ru/popular-science-publications/evolving-threat
