Микробы наступают
Закат эры антибиотиков?
Сергей Медведев: Прежде чем говорить о будущем, давайте немножко поговорим о прошлом. 75 лет назад началось применение пенициллина. В 1941 году стали производить первые промышленные партии в Англии. Сам пенициллин открыл Александр Флеминг еще в 1928 году, его коллеги Флори и Чейн занялись производством первых промышленных партий. В ходе Второй мировой войны пенициллин на Западе, а затем, с 1942 года, — в Советском Союзе спас буквально миллионы жизней.
В 1945 году Флеминг, получая Нобелевскую премию, в своей нобелевской речи сказал такую вещь: смотрите, если человеку дать неправильную дозу пенициллина, скажем, немножко меньше, чем ему нужно, то те бактерии, которые должно убить, наоборот, приспособятся, получат некоторую резистентность; таким образом, пенициллин не будет антибиотиком, не будет действовать на бактерии.
Сейчас, 75 лет спустя, это предсказание фактически воплощается в жизнь, потому что все больше и больше появляется так называемых супермикробов, которые устойчивы к антибиотикам. Так как же нам жить дальше? Поговорим об этом с нашим сегодняшним гостем — это Константин Северинов, профессор университета Ратгерса и Сколтеха.
Недавно в портале Meduza вы комментировали появление нового очередного супермикроба в США, который устойчив ко всем антибиотикам; его невозможно убить, но он может убить человека. Это так?
Константин Северинов: Да, это так. Только утверждение, что он устойчив ко всем антибиотикам, неверно фактически, потому что всех антибиотиков мы не знаем. Но он устойчив к тем антибиотикам, которые сейчас широко применяются в клинике для лечения болезней, вызванных конкретно той бактерией, о которой шла речь, — это кишечная палочка.
Сергей Медведев: Если человек получает эту бактерию, что с ней делать?
Константин Северинов: Надо понимать, что на нас и в нас существует огромное количество бактерий. Когда мы сейчас с вами говорим, не факт, кто с кем говорит — мы как личности или наши бактерии. Сам по себе факт попадания какой бы то ни было бактерии на человека или в человека вовсе не означает, что будет заболевание. Другой вопрос, что есть ряд болезней, которые вызваны бактериями. Как правило, это сложный баланс между иммунным статусом и устойчивостью хозяина (в данном случае человека) — и инвазивностью бактерии. В ряде случаев, особенно если человек ослаблен, наличие такой бактерии может вызвать болезнь. Тот конкретный случай, который описывался в «Медузе», — это была женщина в Америке, которая заболела циститом. Ей было уже за 40; это довольно частое заболевание людей зрелого возраста, оно может приводить к ряду осложнений, включая, в конечном счете, смерть, сепсис и так далее, и лечится обычно антибиотиками.
Сергей Медведев: Удалось вылечить женщину?
Константин Северинов: Этого я не знаю, потому что история была не про это, а про то, что конкретная бактерия, выделенная от этой дамы, была устойчива ко всему тому арсеналу антибиотиков, которые используются для лечения инфекций, вызванных кишечной палочкой, к сожалению, и к антибиотику под именем «колистин», который является последним прибежищем. Он приводит к массе побочных эффектов, тем не менее, если уже ничего не работает, то раньше в клиниках использовали его.
Неприятность заключалась в том, что устойчивость к колистину у этой бактерии была на плазмидах. Плазмиды — это такие автономные генетические элементы, которые мобильны, они могут перепрыгивать от одной бактерии к другой и, следовательно, обеспечивать устойчивость к тем бактериям, в которых они оказались.
Сергей Медведев: То есть бактерии вырабатывают такие универсальные платформы-щиты, которые они могут передавать друг от друга и тем самым защищаться от всех хитрых антибиотиков, которые мы изобретаем?
Константин Северинов: Нет. На самом деле плазмиды, мобильные генетические элементы — это жизнь внутри жизни. Есть бактерии, а в бактерии живут гены, которые прыгают от одной бактерии к другой, и в этом смысле это нормальная жизнь — распространиться как можно шире, воспроизвести как можно больше потомства. В некотором смысле это внутриклеточные паразиты ДНК, хромосомы, которые умеют распространяться внутри клетки, в клеточных популяциях.
Другой вопрос, что, как с любым паразитизмом, вы, в конечном счете, приходите к состоянию, когда паразит тоже дает что-то полезное своему хозяину. Так вот, многие такие плазмиды переносят генноустойчивость к антибиотикам или еще к чему-нибудь, тогда они становятся полезными для тех бактерий, в которые перепрыгнули.
Сергей Медведев: Бактерии приспосабливаются. Как я понимаю, когда стали применять первый пенициллин, дозы были совершенно смехотворные по нынешним временам, человеку было достаточно нескольких единиц. С тех пор уже на протяжении 70 лет дозы растут и растут, и нам сейчас все сложнее найти антибиотик.
Константин Северинов: Есть Ламарк, есть Дарвин, есть Лысенко: Трагедия заключается в том, что для обычного сознания лысенковские или адаптационистские идеи очень естественны. Бактерии ни к чему не приспосабливаются, мы их отбираем. Нет никакого сознательного приспособления бактерий к антибиотикам, есть ситуация, когда концентрация антибиотиков, например, в госпиталях резко повысилась, и все бактерии, которые не имели устойчивости к антибиотикам, вымерли, это чисто дарвиновский отбор. С другой стороны, те бактерии, которые почему-то имели генноустойчивость (например, на плазмидах) к тем антибиотикам, которые использовались в клинике, просто распространились как следствие.
Сергей Медведев: Это не адаптация, они изначально имели генную устойчивость?
Константин Северинов: Да, конечно.
Сергей Медведев: А почему же тогда на протяжении всех этих десятилетий непрерывно растут дозы антибиотиков?
Константин Северинов: Потому что человечество последовательно занимается тем, что отбирает устойчивых микробов, так как неустойчивые микробы умерли.
Сергей Медведев: То есть человечество фактически занимается искусственным отбором бактерий за счет применения антибиотиков, которые так или иначе могут нас убить?
Константин Северинов: Мы отобрали больших коров, которые дают много мяса и много молока. Точно так же мы отобрали бактерии, хотя у нас не было такой специальной цели. Тот факт, что бактерии могут быть такими, заметил еще Флеминг. А происходит это вот почему: на самом деле антибиотики — это тоже в большинстве своем вещества бактериального происхождения.
Сергей Медведев: Они выращиваются.
Константин Северинов: Антибиотики продуцируются, производятся бактериями или грибами, пенициллин — из гриба. У одноклеточных организмов нет ни рук, ни ног, уж точно нет коммуникативной системы, как у нас, они не могут выступать на радио, но общаться им все-таки приходится, потому что они живут в очень сложных сообществах. Общаются они с помощью химических сигналов, некоторые из которых мы можем использовать как антибиотики. Большинство сигналов, точно так же, как у людей, заключаются в том, что «это моя территория, ты сюда больше не ходи». А для того, чтобы сюда никто не шел, ты просто производишь некоторое вещество, которое угнетает рост твоих собратьев. Это значит, что у тебя есть гены, которые позволяют синтезировать антибиотики. Совершенно очевидно, что если ты это делаешь, то ты сам должен быть устойчив к антибиотикам. В этом смысле это как инь и янь, они идут вместе. Способность воспроизводить антибиотики сама по себе, в принципе, связана с устойчивостью.
Сергей Медведев: Антибиотик — это всегда живое вещество?
Константин Северинов: В подавляющем большинстве случаев — да. Есть полусинтетические варианты, например, пенициллин — это, безусловно, естественное вещество, не живое. Большинство современных производных пенициллина химически синтезированы, модифицированы. У вас есть некая матрица исходного антибиотика, на которую потом химики добавляют те или другие группы, чтобы повысить эффективность действия или понизить эффективность бактериальных систем устойчивости.
Сергей Медведев: Значит, нет полностью синтетических антибиотиков?
Константин Северинов: Ципрофлоксацины — действительно химически синтезированные антибиотики, в природе таких нет. Хотя это не означает, что нет устойчивости. Любой антибиотик — это довольно сложная, но все-таки молекула. Биосинтетические способности жизни совершенно огромны. Если у вас есть химическая структура, которая может связаться с каким-то важным для жизнедеятельности клетки белком или структурой и убить ее, то наверняка может найтись и отобраться другая молекула, которая модифицирует ваш антибиотик и прекращает его действие.
Сергей Медведев: Тогда получается какая-то дурная бесконечность: чем больше мы синтезируем и производим антибиотиков, тем больше находится молекул, бактерий, которые будут против них защищаться.
Константин Северинов: С одной стороны, это действительно так. Насчет дурной бесконечности я не знаю. Я упомянул дарвиновский отбор: Есть даже книга «Парадокс красной королевы». Красная королева — это на самом деле черная королева в русском переводе «Алисы в Зазеркалье». Для того, чтобы быть на месте, нужно бежать очень быстро, а чтобы попасть куда-то туда, надо бежать еще быстрее. Да, идет постоянная эволюция, идет отбор, чтобы сохранить статус-кво, нужно все время бежать. В данном случае — получать новые антибиотики, изобретать, что-то делать.
Задача неправильно поставлена. Задача победить всех микробов, все кишечные палочки бессмысленна, потому что на планете живет такое огромное количество бактерий, и мы настолько от них зависимы: Большинство из них не болезнетворны, а помогают нам. Это не война, на которую мы выходим: сейчас их всех отстреляем, и наконец у нас будет счастье. Так не будет.
Сергей Медведев: Все-таки есть какие-то причины для того, чтобы бить тревогу? На сайте ВВС говорится, что грядет антибиотиковый апокалипсис, что в будущем мы вернемся к ситуации столетней давности, когда люди будут умирать от сепсиса, когда нельзя будет сделать обычную хирургическую операцию, снова распространится туберкулез.
Константин Северинов: Есть такая точка зрения. Есть все основания думать, что такое может быть. С другой стороны, я занимаюсь антибиотиками профессионально, не потому, что изобретаю новые вещества, а потому, что мне интересно понять, как они работают. Для того, чтобы я продолжал свои научные исследования, нужно много денег. Я бы хотел, чтобы не только финансировали изучение рака и того, как его лечить, но и изучали бактерии и антибиотики. Например, СПИД сейчас действительно побежден в цивилизованных странах, но люди с ослабленным иммунитетом, вызванным, в том числе, вирусом иммунодефицита, умирают от пневмонии, которую вылечить уже не удается.
Есть некоторая группа вроде как очень сведущих и уважаемых людей, которые описывают будущее в следующих тонах: у вас будет геномика, у вас будет протеомика, у вас будет индивидуальная медицина, вы можете заказать себе ребенка таким, каким вы его хотите, проведя необходимые манипуляции в генах. К сожалению, это юное создание, которое вы спроектировали, в 20 лет, придя, чтобы вырезать прыщик или еще что-нибудь, подхватит в госпитале микроб, от которого погибнет, потому что окажется в той же ситуации, в которой был, например, Петр Ильич Чайковский, «наше все», который умер в центре мировой империи в конце XIX века от холеры. Сейчас от холеры умирают только в Бангладеш, и даже уже не умирают. Скрябин, другой наш композитор, тоже умер от прыщика — сепсис.
Сергей Медведев: Жан-Батист Люлли пробил себе ногу жезлом и умер от заражения крови. Это вопрос именно шанса, что появится бактерия, которую мы не сможем победить?
Константин Северинов: В нашей жизни мы сталкиваемся с целым рядом инфекций, которые в былые времена могли привести к тому, что наша жизнь окончилась бы, а сейчас они к этому не приводят. В этом смысле кризиса антибиотиков нет, потому что они все еще работают, дети не умирают с 90% частотой, как должны умирать, как они умирали еще в XIX веке.
Сергей Медведев: Но они работают во все больших дозах, и нужны все более разнообразные? Раньше обходились одним пенициллином, а сейчас вон сколько групп антибиотиков.
Константин Северинов: Новые группы антибиотиков после 90-х годов прошлого века уже принципиально не вводились в практику, только сейчас начинают. Но химики постоянно работают, улучшая чистоту этих антибиотиков, модифицируя их и так далее. Работа, конечно же, идет. Огромное количество антибиотиков используется в сельском хозяйстве — это отдельная тема. В значительной степени повышение надоя коров, мясоотдачи связаны с использованием антибиотиков как основных добавок.
Сергей Медведев: Британские ученые бьют тревогу, что антибиотики действуют все меньше и меньше, все менее эффективны, нам нужны все большие дозы; уже появляются различные микробы, которые нынешние антибиотики не способны истребить. Эти микробы грозятся истребить нас.
Какая стратегия сейчас оптимальна для человечества? Надо ли нам повышать использование антибиотиков? Нужна вот эта бесконечная гонка накачивания наших тел и окружающих живых организмов антибиотиками, или, наоборот надо ограничивать потребление антибиотиков, чтобы, может быть, бактерии не повышали свою устойчивость? Я, например, читал британских ученых, и там есть такая рекомендация: давайте сделаем антибиотики очень дорогими, чтобы они использовались как последнее прибежище, а до этого будем пытаться лечиться без антибиотиков.
Константин Северинов: Серьезность ситуации подчеркивается тем, что далеко не только британские ученые, которые себя дискредитировали в российских СМИ, но и другие ученые, а также мировая организация здравоохранения и прочие, конечно, бьют в бубны и говорят, что дело швах или может таковым стать.
В принципе, стратегии понятны и были понятны еще во времена Флеминга. С одной стороны, антибиотики должны использоваться с умом, и не от каждой болезни нужно принимать антибиотики. Антибиотики, по-видимому, не должны продаваться без рецептов. В этом смысле Россия — удивительная страна, ведь здесь можно купить антибиотики без рецептов. В Америке, например, это не так. Кроме того, до некоторой степени похожа ситуация с возникновением множественной устойчивости туберкулеза в тюрьмах. В Соединенных Штатах это было во время эпидемии СПИДа. Если уж ты принимаешь антибиотики, то по-видимому нужно принимать полный курс, ведь если ты этого не делаешь, то у тебя с большой вероятностью отбираются бактерии, устойчивые сначала к небольшому уровню, потом — больше, больше, и потом, когда в следующий раз возникнут проблемы, могут быть сложности.
Сергей Медведев: Может быть, дать практическую рекомендацию нашим слушателям: если уж вы принимаете антибиотики, то будьте добры, проведите весь курс до конца?
Константин Северинов: Я не врач. Я верю во врачей, я думаю, и в России врачей в большинстве учат хорошо. Есть некая процедура приема антибиотиков, она взята не с кондачка, наверное, были проведены некоторые исследования, которые позволяют вам выбрать именно эту дозу и поддерживать ее.
Сергей Медведев: То есть если стало лучше, то не надо прекращать прием, потому что вы себе закладываете бомбу на будущее.
Константин Северинов: В общем, да. И не только себе. Есть идея ротации антибиотиков, которую люди пытаются использовать. Идея заключается в том, что каждый антибиотик — это антибактериальный яд, который действует на тот или иной существенный процесс в клетке. Клетка отвечает на конкретный антибиотик возникновением устойчивости. Но если она стала устойчивой к одному антибиотику, то к другому или родственному устойчивости нет. Может быть, имеет смысл договариваться, что в этом году мы прыгаем в мешках, а в следующем году ловим бабочек сачком. Есть какая-то рациональная схема ротации антибиотиков. Есть совершенно понятная идея, которая выдерживается, что антибиотики, применяющиеся в сельском хозяйстве, должны сильно отличаться и не быть родственными антибиотикам, применяющимся для лечения людей. В противном случае потребление сельхозпродукции, в которой всегда будет некоторое количество антибиотиков, на протяжении долгого времени приведет к тому, что вы будете отбирать устойчивые бактерии и потом, если вам потребуется антибиотик и терапия, то она может не сработать.
Сергей Медведев: А нельзя совсем без антибиотиков в сельском хозяйстве?
Константин Северинов: Это как с ГМО — можно, только будет дорого. Фермеры это делают не потому, что они такие плохие и хотят нам навредить, а потому, что удои, яйценоскость и все прочие вещи повышаются.
Сергей Медведев: То есть это просто надо делать с умом?
Константин Северинов: Нет у нас ума, мы просто пробуем разные вещи. Когда видно, что не то, значит, надо делать что-то другое. Конечно, если бы сейчас антибиотики убрали из использования в сельском хозяйстве, то еды для нас стало бы гораздо меньше.
Есть научный подход, который я считаю правильным — просто искать новые антибиотики. Основное разнообразие жизни биоактивных веществ зиждется вовсе не в амазонском лесу. В любом цветочном горшке, стоящем на подоконнике, в кубическом сантиметре земли находятся миллиарды различных бактерий, и каждая из них существует в своем маленьком мирке и общается с другими бактериями путем химических сигналов, некоторые из них — антибиотики.
В 50-х годах был золотой век антибиотиков. Я работаю в Америке в институте Ваксмана. Ваксман открыл стрептомицин, получил за это Нобелевскую премию, помогал лечению от туберкулеза. Люди реально ездили по разным местам, собирали образцы почвы и выделяли оттуда бактерии, которые могут производить антибиотики. А с некоторых пор выяснилось, что они находили одни и те же антибиотики. Ваксман нашел один антибиотик, и точно такой же Гаузе нашел в России, хотя, казалось бы, в разных местах, разные горшки смотрели:
Дело в том, что антибиотик стандартно ищется таким образом: вы выделяете некие микроорганизмы из почвы, культивируете в лаборатории на чашках Петри, а потом смотрите, не производит ли эта колония бактерии либо какое-то вещество. Проблема оказалась вот в чем (это стало понятно буквально лет 10 назад с развитием методов геномики): количество бактерий, растущих у нас в лаборатории, которое мы можем удержать в руках, по-видимому, составляет меньше, чем долю процента от реального количества бактерий, существующих в почве. Большинство бактерий просто не хотят расти у нас в лабораторных условиях. Но это не означает, что их там нет — они там есть. И это не означает, что они не производят чего-то интересного.
Сергей Медведев: Просто надо находить другие методы выращивания?
Константин Северинов: Теперь мы просто отказывается от выращивания, потому что кроме геномики есть метагеномика. Эта наука заключается вот в чем: вы говорите — черт с ним, я не могу растить эти бактерии, но мне ничто не мешает из почвы в моем цветочном горшке выделить всю ДНК, весь генетический материал всех бактерий, которые там есть, а потом определить последовательность этой ДНК методами геномного секвенирования.
Сергей Медведев: То есть это чисто компьютерная задача?
Константин Северинов: Сначала — задача компьютера. Затем вы, получив последовательности ДНК, анализируете их на предмет того, нет ли там каких-то генов, продукты которых могли бы кодировать какие-то антибиотики. А если вы считаете, что это так, если вы предсказали какие-то гены такого рода, то дальше наступает уже их синтетическая биология. Вы просто с помощью химического синтеза делаете соответствующие гены молекулы ДНК и вводите эти гены в генномодифицированные организмы, например, в ту же самую кишечную палочку — не ту, которая вызывает цистит у этой дамы, а ту, с которой люди работают в лаборатории, и делаете из нее продуцента этого вещества. Вы ввели в кишечную палочку ген или гены, ответственные за синтез антибиотиков, из бактерии, которую вы даже в руках не держали, потому что она у вас не растет.
Сергей Медведев: Но в любом случае первичен природный материал? Антибиотик — это как природный ресурс. Есть уголь, есть нефть, а есть антибиотики.
Константин Северинов: Биоразнообразие — это грандиозный ресурс.
Сергей Медведев: А возможно вообще представить будущее без антибиотиков, мир без антибиотиков? Если попытаться заглянуть вперед на 50, 70 лет: Будут настолько продвинутые методы генной инженерии, индивидуального лечения, нанотехнологии, что человек сможет выздоравливать без антибиотиков?
Константин Северинов: Только если вы научитесь говорить с микробами и каким-то специальным образом убедите их. С точки зрения микробов, мы с вами — это просто большой кусок мяса, которым можно поживиться. Кроме бактерий, которые живут внутри нас, есть еще некробиомы. Это те бактерии, которые начинают жить на нашем теле, когда мы умираем, и очень быстро сводят нас на нет. Вся наша жизнь — это попытка борьбы с нашим микробиомом, который готовится стать некробиомом. Мы постоянно находимся в балансе и во взаимодействии. Даже ухудшение вашего настроения может привести к изменению этого баланса, и вам как индивиду это может вылиться в заболевание, ослабление иммунного ответа. Старение населения связано, опять же, с меньшей иммунной способностью противостоять тем микробам, которые живут у нас всегда и будут приводить к необходимости контролировать это с помощью медикаментозного вмешательства. Я не думаю, что можно это изменить.
Сергей Медведев: Жизнь как постоянная борьба с микробами:
Константин Северинов: Не борьба, а сосуществование. Они же древние, жизнь на земле существует три с половиной миллиарда лет, и это всегда была микробная жизнь.
Сергей Медведев: В этом процессе диалога с микробами нам необходимы антибиотики как еще одни микробы, которых мы приручили.
Константин Северинов: Антибиотик — это продукт жизнедеятельности микроба, который мы используем для того, чтобы контролировать других микробов.
Сергей Медведев: Одомашненный микроб.
Константин Северинов: Антибиотик — это химическое вещество, это не микроб как таковой. Если вы говорите про микроба, то это будет пробиотик, нечто другое. Антибиотик — это химическая молекула, произведенная каким-то микробом, и мы используем это. Он использовал это для того, чтобы не пускать сюда каких-то других своих товарищей, а мы научились производить это на крупнотоннажном производстве, запаковали в таблетки и пьем.
Сергей Медведев: Каково сейчас в России состояние отрасли по производству антибиотиков?
Константин Северинов: Нехорошее. У нас раньше было несколько очень крупных институтов, был совершенно замечательный ученый, именем которого назван институт антибиотиков на Пироговке — Гаузе, который действительно был одним из первых, начал в 1940-х годах. У нас было много своих антибиотиков — это факт. Сейчас у нас исследования по этой теме почти не ведутся по разным причинам, у нас вообще в современной биологии идет не очень много исследований. Заводов по производству антибиотиков у нас нет, в основном мы закупаем субстанции в Китае и Японии.
Сергей Медведев: Сейчас рынок- в основном Китай?
Константин Северинов: Они дают субстанции.
Сергей Медведев: Есть какие-то передовые страны, где синтезируется больше антибиотиков?
Константин Северинов: Понятно, что держат этот рынок те страны, в которых развита биомедицинская наука, в которых находятся фармгиганты.
Сергей Медведев: Антибиотики становятся все более опасными с точки зрения побочных эффектов, или наоборот, отрасль идет по пути минимизации побочных эффектов?
Константин Северинов: Те антибиотики, которые были введены в практику в конце 40-х — начале 50-х годов — это война помогла, сейчас мы бы никогда не стали их использовать. От стрептомицина люди глохли. До сих пор есть глухие люди (им за 60 лет), потому что какие-то стрептококковые инфекции, которые были у них в детстве, лечили стрептомицином, но зато они хотя бы вылечились. Сейчас, конечно, стандарты антибиотиков другие, они гораздо чище, и побочных эффектов в целом меньше.
Сергей Медведев: Закончим программу с надеждой на мирное сосуществование человека с микробами, из которых мы состоим, которые нас окружают, и с благодарностью человеку, который нам помогает в этом непростом диалоге между нами и микробами.
Сергей Медведев
Источник: http://www.svoboda.org/content/transcript/27806441.html
Бюллетень Союза «За химическую безопасность»
